Prvá, a zároveň aj posledná, plavba smerovala z anglického Southamptonu cez francúzsky Cherbourg a írsky Queenstown (dnes Cobh) do amerického New Yorku. Na plavbu sa Titanic vydal 10. apríla 1912 pod velením kapitána Edwarda J. Smitha, ktorý bol komodorom flotily White Star Line a predtým slúžil na Olympicu. V Európe Titanic v Southamptone, 10. apríl 1912 V Anglicku bolo tradíciou, že spoločnosť White Star Line vypravovala zvláštny vlak z Londýna do prístavu tak, aby cestujúci, ktorí strávili poslednú noc na pevnine, v hoteli, mali zaistenú dopravu k jej lodiam. Na palubu bolo nalodených vyše 1 300 cestujúcich, z toho viac ako 300 v prvej triede, takmer 300 osôb v druhej triede a vyše 700 v triede tretej. Titanic teda nebol na svojej prvej plavbe kapacitne úplne vyťažený, spoločne s posádkou bolo potom na palube až 2 223 ľudí. Velenie lode bolo v rukách kapitána Edwarda J. Smitha, ktorý mal k ruke 7 dôstojníkov (vrchný dôstojník H. T. Wilde, 1. dôstojník William McMaster Murdoch, 2. Charles Herbert Lightoller, 3. Herbert John Pitman, 4. Joseph Grove Boxhall, 5. Harold Godfrey Lowe, 6. James Pell Moody). Na palube lodi sa nachádzal aj generálny riaditeľ lodnej spoločnosti White Star Line lord J. Bruce Ismay a šéfkonštruktér Thomas Andrews, projektant R. R. C. Chisholm, elektrikári W. H. M. Parr a E. H. Watson, zámočníci A. F. Cunnigham, A. W. Frost, R. J. Knight a inštalatér Francis „Frank“ Parkers. Prvá plavba bola úspešná len pre niekoľko málo cestujúcich, ktorí sa plavili len zo Southamptonu do Cherbourgu alebo Queenstownu a ďalšej plavby sa nezúčastnili. Prístav v Queenstowne nebol stavebne vybavený pre tak veľkú loď a naloďovanie a vyloďovanie neprebiehalo u móla, ale pomocou člnov, ktoré pasažierov prevážali medzi loďou a pevninou. Po vyplávaní z Queenstownu smer New York bolo na palube 2 201 osôb; 1 316 cestujúcich a 855 členov posádky.
Na prvej plavbe Titanicu cez Atlantický oceán bolo veľa významných cestujúcich z prvej triedy ako boli: milionár John Jacob Astor IV a jeho manželka Madeleine Force Astorová, priemyselník Benjamin Guggenheim, majiteľ obchodného reťazca Mac's; Isidor Straus a jeho manželka Ida, milionárka Margaret „Molly“ Brownová z Denveru, neskôr prezývaná ako „nepotopiteľná Molly“ pre jej pomoc ostatným pri stroskotaní, sir Cosmo Duff-Gordon a jeho manželka, módna návrhárka Lucy Duff-Gordonová, George Dunton Widener a jeho manželka Eleanor so synom Harrym, hráčom kriketu, obchodník John Borland Thayer s manželkou Marian a sedemnásťročným synom Jackom, novinár William Thomas Stead, ktorý v roku 1892 napísal knihu o zaoceánskom parníku potopenom ľadovou kryhou, grófka Rothes, asistent prezidenta Spojených štátov amerických Archibald Butt, spisovateľka a sociologička Helen Churchill Candeeová, spisovateľ Jacques Futrelle s manželkou May a ich priatelia, producenti z Broadwaya, Henry a Rene Harrisoví, herečka nemého filmu Dorothy Gibsonová, a ďalší. Plavby sa naopak nezúčastnil bankár J. P. Morgan, ktorý na poslednú chvíľu plavbu zrušil.